ZEBRAFISH

中枢神経薬探索の困難性とゼブラフィッシュスクリーニング

Zebrafish-Based in vivo High Throughput Screening

A novel orexin antagonist from a natural plant was discovered using zebrafish behavioural analysis

FASとは

薬理スキル基本DMSO

システムズ薬理学

High-Throuput Screening for Onco-Cardiology

抗がん剤による心毒性の ゼブラフィッシュによるOnco-Cardiology

ゲノム創薬からフェノミクス創薬へのパラダイム シフト

ゼブラフィッシュによるトランスレーショナルリサーチ

》次世代プレシジョンメディシンとゼブラフィッシュ創薬Next Generation Precision Medicine

                     
2019/07/26

プレシジョンメディシンの急激な発展
プレシジョンメディシン(Precision Medicine,精密 医療)とは,各患者個人レベルで最適な治療を選択実施 することである.このプレシジョンメディシンを実現す るために,国際的に多くの挑戦がなされてきた.2015年 1月20日米国前大統領オバマによるPrecision Medicine Initiativeに関する一般教書演説により,グローバルにも 先端がん個別化医療としてのプレシジョンメディシンが 急速に発展している.現在のプレシジョンメディシンの 主な基盤は患者のオミクス情報であり,薬物治療応答性 を各患者のオミクス情報により予測しようとするもので ある.しかし,患者オミクス情報と既知の医学医療情報 による個別化医療は統計学的予測に依存するため,その 精度向上には,多数の患者の大量のオミクス情報が不可 欠であり,膨大なコストと時間が不可欠となる.一方, 先端がんプレシジョンメディシンにおいては,患者がん 移植モデル(Patient-Derived Xenograft Model; PDX) を活用することが国際的に急激な発展を示している. 米国立がん研究所(NCI)は,大半の薬物スクリーニ ングにおいてヒトがん細胞株パネル「NCI-60」の使用を やめることを決定した(1).NCI-60は,NCIが開発した培 養ヒトがん細胞株60種からなる抗がん剤スクリーニング 用パネルで,1990年以降の製薬業界およびアカデミアは, NCI-60を使って10万種類以上の化合物をスクリーニング してきた.その結果,この2D細胞培養による薬効スク リーニングの有効性が認められず,臨床ヒトがん病態へ

1三重大学大学院医学系研究科システムズ薬理学 2三重大学メディカルゼブラフィッシュ研究センター
(〒514-8507 三重県津市江戸橋2-174)
の外挿性に疑問が残された.NCIは,世界中の研究者に 大いに利用されてきたこのパネルに変わる新生リポジト リとして患者がん移植モデル(PDX)を,推進している. 新しいがんモデルは,採取して間もない患者検体に由来 し,詳細な臨床履歴の標識が付けられる患者がん移植モ デル(PDX)などとなる.すなわち,NCI-60が樹立さ れた当時と,がんに対する研究者の考え方は現在と大き く異なっており,NCIは,今後もNCI-60細胞株を研究 者に提供し続ける予定だが,何千世代と時間を経るうち に遺伝的構成や挙動が変化してきているため,薬物スク リーニングは最終的に新しい患者がん移植モデル(PDX) で行うことになる.NCIが現在作ろうとしている創薬 ツールは,数百種類に及ぶ患者がん移植モデル(patient- derived xenograft; PDX)である.これは,ヒト腫瘍の 小塊を,培養よりも人体により近い環境であるマウス体 内に移植したものだ.このマウス体内の腫瘍は,取り出 して他のマウスに再移植することができるため,任意の 腫瘍を複数の個体で調べることも可能だ.NCIは,PDX に由来する細胞にそれぞれの腫瘍のゲノム塩基配列や遺 伝子発現パターン,およびドナーの治療履歴に関する データを合わせた上で,配布することにしている.NCI はまた,より詳細な生化学研究や薬物スクリーニングに 使うために,PDX由来の細胞株を樹立する予定だ.また, 生検が困難な腫瘍のモデル樹立に向け,血中循環腫瘍細 胞(CTC)に由来する培養細胞や異種移植片も作り出そ うとしている. PDXの利用は世界的な流れであり,欧州の16の研究機 関が立ち上げたコンソーシアム「EurOPDX」は,1,500 種類ものPDXを保有している.非営利企業のジャクソン 研究所(米国メイン州バーハーバー)には450種類あり, さらに100種類を開発中である.製薬業界はその先を行っ
―1―
ており,ノバルティス社(スイス・バーゼル)は2015年 に1000種類のPDXを使った薬物スクリーニングについて 報告した(2). PDXは,個々の患者の治療方針を決めるためのモデル としても注目されている.つまり,PDXを持つマウスを, 医師が最も有効な治療計画を決定すための基盤情報とし て使おうというのだ.ただし,PDX作製には時間がかか るため,ドナーに利益を還元するところまでいかない場 合が多いのが現実である.むしろノバルティス社のよう に,将来の患者を助けるためにPDXの大規模コレクショ ンを研究する方が成果が期待できると考えられている. PDXのようなモデルは,旧来の培養細胞や遺伝子操作 したマウスよりも,ヒトがんの遺伝学的複雑さを詳しく 捉えることができる.しかしいくつかの弱点もある.例 えばPDXのほとんどは,正常な免疫応答が起こらない NOGマウスやNSGマウスなど高度免疫不全マウスで作 製されている.ヒト免疫系のさまざまな面を備えたマウ スを遺伝子操作で作り出す取り組みも進行中だが,ヒト 免疫系の複雑さを完全に再現したマウスは今のところ存 在しない(1).
2.患者がん移植ゼブラフィッシュモデル(PDXZ) への展開
現在世界では高度免疫不全マウスによる患者がん移植 モデル(PDX mouse model)が圧倒的に活用されてい るが,いくつかの課題があり,正常免疫であるゼブラ
フィッシュによる新しい患者がん移植モデル動物(PDX zebrafish model)への展開を,我々は挑戦している.す なわち高度免疫不全マウスと比較して,ゼブラフィッ シュへの患者がん移植の圧倒的な生着率や生着スピード が,免疫システムの未熟な受精後36時間以内に移植すれ ば速いこと,移植に必要なヒトがん細胞が100個以下で あり,2日間で薬効が定量解析できるなどの利点から, 我々をはじめ世界で患者がん検体のゼブラフィッシュ移 植モデルが確立されている(図1,表1).これらヒト 臨床がん細胞のゼブラフィッシュ移植システム(PDX zebrafish model)は,PDX mouse modelより圧倒的に 迅速な治療薬感受性試験が実現しており,抗がん剤選択 のための臨床体外診断システムとして,次世代個別化 医療ツールになることを明らかにしている(図2).従 来の個別化医療は,遺伝子多型や変異(ゲノム),遺伝 子発現レベル(トランスクリプトーム),プロテオーム, メタボロームなどのオミクスを基盤とした大規模集団統 計学の予測により構築されようとしてきた.一方,臨床 がん検体移植ゼブラフィッシュによる個別化医療は,各 患者がん検体のフェノミクス解析結果をその患者の治療 薬選択にリアルタイムで活用することができ,真の次 世代プレシジョンメディシンであるといえよう(図2, 図3)(4).

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三重大学大学院医学系研究科システムズ薬理学

三重大学メディカルゼブラフィッシュ研究センター

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